الاستروجين والبروجسترون: ما وراء الاستنساخ

يشرح بحث علم الأعصاب كيف تعمل الهرمونات التناسلية على حماية الدماغ

ماري امرأة مشغولة. بدأ ابنها للتو الدراسة الجامعية ، وابنتها على وشك التخرج من المدرسة الثانوية. وهي تعمل كصيدلي ومتطوع في مجتمعها في عطلة نهاية الأسبوع. في حين أن ماري كان لديها دائما الكثير من الطاقة ، فقد لاحظت في السنوات القليلة الماضية أنها كانت تشعر بتدفق حراري مفاجئ وغير مريح ويشعر أحيانا بالقلق أو الحزن بشكل غير عادي. الآن وهي في الخامسة والخمسين من عمرها ، لاحظت أن عقلها لا يشعر بالحادة التي اعتاد عليها - أحيانًا تخطئ مفاتيحها أو تنسى قائمة البقالة. تشعر ماري بالقلق من أنها قد تعاني من بعض الأعراض المبكرة للخرف . ولكن هل هذا هو التفسير الأكثر احتمالا؟

لحسن الحظ ، ليست كل الذكريات في منتصف العمر هي علامات تدل على التدهور المعرفي في المستقبل .على مدى السنوات العديدة الماضية ، كانت ماري تمر بالفعل بالانتقال إلى سن اليأس. في الواقع ، حوالي 50 سنة ، تبدأ النساء في تجربة العديد من المؤشرات الفسيولوجية بما في ذلك: الهبات الساخنة ، تعرق ليلي ، زيادة الوزن ، التعب ، تغيرات المزاج ، و / أو ضباب الذاكرة. هذه الأعراض غير المرغوب فيها كلها طبيعية وشائعة ، وغالبا ما ترتبط بالانتقال إلى سن اليأس. سمعت مريم أن العلاج بالهرمونات يمكن أن يساعدها في الهبات الساخنة وهي تفكر في سؤال طبيبها عن خياراتها. إنها تريد أن تفهم جميع الفوائد والمخاطر والتأثيرات التي يمكن أن تحدثها هذه الهرمونات على جسمها.

ما هو بالضبط سن اليأس؟

المبيضان هما مركز إنتاج الجسم الرئيسي لهرمونات الاستروجين الجنسي والبروجسترون. تولد النساء مع كل البيض الذي سيحصلن عليه في المبيض. طوال الحياة ، ينمو بعض من هذه البويضات ويتبخر أثناء كل دورة شهرية ، حيث تتراوح مستويات الاستروجين المتداولة عادة بين 50-300 جزء من الغرام / مل وبين البروجيستيرون بين 1 و 20 نانوغرام / مل. معظم البيض لا ينضج أبداً ، وبدلاً من ذلك يمكن القضاء عليه بشكل طبيعي من خلال عملية تسمى رتق.

في الوقت الذي تكون فيه المرأة في الخمسينات من عمرها ، لا يوجد سوى عدد قليل جدا من البويضات في المبيض ، وبالتالي ، هناك انخفاض ملحوظ أو حتى مستويات غير قابلة للاكتشاف من هرمون الاستروجين والبروجسترون في الجسم. بعد انقطاع الطمث (يُعرّف بأنه 12 شهرًا متتاليًا دون فترة الحيض) ، عندما لا توجد بويضات ، ستُعتبر المرأة "بعد انقطاع الطمث". اكتسبت هذه الظاهرة الاستيراد حيث يعيش البشر حياة أطول بشكل متزايد. وبالتالي ، قد تعيش المرأة ما بين 30-50 سنة في مرحلة ما بعد انقطاع الطمثوتتعرض لتغييرات فريدة يمكن أن تؤثر بشكل كبير على نوعية حياتها.

معظم النساء ، مثل مريم ، يختبرن انتقالًا طبيعيًا إلى سن اليأس على مدار أربع إلى عشر سنوات. ومع ذلك ، 10-15 ٪ من النساء يخضعن لجراحة أمراض النساء لمجموعة متنوعة من الأسباب. واحدة من هذه الجراحة ، oophorectomy (إزالة المبايض جراحيا) يؤدي إلى انخفاض مفاجئ في الهرمونات المشتقة من المبيض مثل هرمون الاستروجين والبروجسترون إلى مستويات غير قابلة للكشف. هذا هو أساسا انقطاع الطمث الناجم عن الجراحة التي يمكن أن تحدث في أي لحظة في حياة المرأة.

الاستروجين والبروجسترون

تم اكتشاف هرمون الستيرويد الجنسي الستيرويد والبروجستيرون قبل أقل من 100 عام. كان يعتقد أن هذه الهرمونات كانت مهمة فقط للتكاثر. ينظم الإستروجين الدورة الشهرية والإباضة ، ويتحكم في تطور الخصائص الجنسية الثانوية خلال فترة البلوغ ، ويساعد على إعداد الجهاز التناسلي للحمل المحتمل . يعمل البروجسترون ، وهو هرمون "مؤيد للحمل" ، مع الإستروجين لإعداد الرحم للحمل ، ويعزز زراعة البويضة الملقحة في الرحم ، وهو عنصر حاسم للحفاظ على الحمل. إذا لم يحدث الحمل في شهر معين ، فإن النقص الدوري الطبيعي للبروجسترون يبدأ فترة الحيض.

وبخلاف هذه الوظائف الإنجابية المعروفة ، تشير الاكتشافات الحديثة إلى الأدوار المتنوعة والبعيدة المدى غير الإنجابية للإستروجين والبروجسترون ، بما في ذلك التأثيرات المفيدة على العظام والشعر والأظافر والجلد. أحد الاكتشافات المفاجئة هو أن الاستروجين والبروجستيرون لهما تأثيرات غير تكاثرية قوية في الدماغ أيضًا.

كيف يدخل الاستروجين والبروجستيرون في الدماغ وماذا تفعل "هرمونات التكاثر" بالضبط هناك؟ مصنوعة هرمونات الجنس الستيرويد مثل هرمون الاستروجين والبروجسترون من الكوليسترول والسفر في الدم. يعبرون بسهولة عبر أغشية الخلايا ، وكذلك من خلال حاجز الدم في الدماغ ، والذي يسمح فقط لجزيئات معينة بالدخول إلى الدماغ. مرة واحدة داخل الجهاز العصبي المركزي ، تعمل الهرمونات على أهداف مستقبلية وتحدث تغيرات ، مثل زيادة أو خفض مستويات البروتينات العصبية ، والتي تؤثر بشكل كبير على العديد من هياكل الدماغ ووظائفه.

فيما يلي أربع طرق تؤثر فيها هذه "الهرمونات التناسلية" على الدماغ خارج أدوارها المعتادة في التكاثر ، ولماذا يجب على النساء ، مثل ماري ، الاهتمام بهذه الآثار.

التعلم والذاكرة

نسيان مريم هو شائع ، رغم عدم الاعتراف به ، من أعراض سن اليأس .

واحدة من أفضل الوظائف المدروسة لهرمونات الستيرويد الجنسي هي دورها في التعلم والذاكرة. إن بنية الدماغ المسماة الحصين (hippocampus) تشارك بشكل وثيق في التعلم والذاكرة ؛ خصوصا تكوينالذكريات الواضحة (أي ذكريات للحقائق والتجارب الشخصية).

يحتوي الحصين على العديد من مواقع المستقبلات أو مواقع العمل الخاصة بالإستروجين والبروجسترون. إذن كيف يؤثر فقدان هذه الهرمونات مع انقطاع الطمث الطبيعي أو الجراحي على صحة الدماغ ؟ إن مختبر العلوم العصبية والشيخوخة (الرابط خارجي)في جامعة ولاية أريزونا ، بقيادة الدكتور هيثر بيمونتي نلسون (الرابط خارجي)، يسعى إلى الإجابة عن أسئلة حول تأثيرات وأدوار هذه الهرمونات على الدماغ.

دراسة آثار الهرمونات المشتقة من المبيض على الدماغ البشري أمر صعب. غالبًا ما يعتمد العلماء على النماذج الحيوانية (عادة القوارض ، التي لديها نظام إنجابي مماثل) لانقطاع الطمث البشري. هناك نموذجان قياديان بارزان في مرحلة انقطاع الطمث يشتملان على نموذج جراحي يسمى استئصال ovariectomy (استئصال المبيض الجراحي) ، ونموذج سن اليأس الانتقالي ، باستخدام دواء يسمى VCD.

في مختبر Bimonte نيلسون (الارتباط الخارجي)أظهر أن إزالة المبيض الجراحية في الفئران ارتبط الفقيرة الذاكرة العاملة المكانية. نوع من الذاكرة قصيرة المدى تتطلب تذكر العديد من المعلومات دفعة واحدة أثناء التنقل في بيئة(متاهة). 1 الفئران التي تلقت إما استراديول 17b (وهو هرمون الاستروجين يحدث طبيعيا) أو البروجسترون الاصطناعية دعا levonorgesterol تحسين ذاكرتهم العاملة في متاهة. ومع ذلك ، فإن الفئران التيتجمع كلتا العقاقير معاً زادت بالفعل من عدد الأخطاء التي ارتكبت قبل حل المتاهة ، مما يوحي بأن الأدوية قد تتعارض مع بعضها البعض بدلاً من تقديم فائدة إضافية. 2

لاستكشاف كيف يؤثر سن اليأس الانتقالي على الذاكرة ، بيّنت Bimonte-Nelson وزملاؤه أن إدارة VCD لفئران البالغين الصغار تؤثر سلبًا على الذاكرة العاملة المكانية. 3  كما أوضحوا أن إعطاء هرمون الاستروجين الخيلي المترافق (CEE ، المعروف أكثر باسم Premarin) ، وهو علاج هرموني مسبب للاستروجين ، إلى الفئران في منتصف العمر بعد انقطاع الطمث الانتقالي الناجم عن VCD ، ولكن نفس المعاملة عززت الذاكرة بعد انقطاع الطمث الجراحي. لذلك ، اعتمادًا على نوع نموذج انقطاع الطمث الذي تعرض له الحيوانات ، يمكن أن يكون للعلاج الهرموني تأثيرات ذاكرة مختلفة. 4

القلق و الاكتئاب

قد ترتبط مزاج وقلق مريم غير العاديين بانتقالها إلى سن اليأس.

اضطرابات المزاج هي أكثر انتشارا في النساء أكثر من الرجال. التغيرات في مستويات الهرمونات التناسلية يمكن أن يكون لها تأثير عميق على المزاج.

سيروتونين هو ناقل عصبي مرتبط ارتباطا وثيقا بتنظيم المزاج. يحول إنزيم التريبتوفان هيدروكسيلاز -2 (TpH2) الحمض الأميني التريبتوفان إلى سيروتونين. يزيد الإستروجين TpH2 mRNA (يساعد على جعل المزيد من السيروتونين في الدماغ). قد لا يكون من المفاجئ أن النساء بعد انقطاع الطمث (الذين لديهم انخفاض هرمون الاستروجين) قد انخفض نشاط الدماغ هرمون السيروتونين وهذا قد يلعب دورا هاما في بداية القلق والاكتئاب خلال انقطاع الطمث. وجد مختبر Bimonte-Nelson أن إزالة المبيضين جراحيا في الفئران في منتصف العمر انخفضت TRHH2 mRNA ، وإعطاء CEE أو 17b-estradiol زيادة TpH2 mRNA التعبير ، الذي يرتبط مع الذاكرة المكانية الأفضل والسلوكيات الأقل تشبه القلق والاكتئاب. 5

وتؤكد هذه الدراسة على فكرة أن هرمون الاستروجين هو وقائي ضد الاكتئاب والقلق ، وأن العلاج الهرموني هرمون الاستروجين يساعد على تخفيف التغيرات المرتبطة المزاج بعد انقطاع الطمث الجراحي.

استعادة بعد السكتة الدماغية واصابة في الدماغ

مريم لديها تاريخ عائلي للسكتة الدماغية ، وتتساءل عن الكيفية التي يمكن أن تؤثر بها سن اليأس والشيخوخة على خطرها.

يلعب الإستروجين دورًا مهمًا في تعديل الوظيفة الدماغية الطبيعية للحفاظ على التوازن في عدة طرق:

• يعزز الجزيئات المضادة للالتهابات وينظم تدفق الدم في الدماغ من خلال العمل في المستقبلات الموجودة في الخلايا المتخصصة التي تبطن الأوعية الدموية في الدماغ تسمى الخلايا البطانية.
• تتوسط نفاذية الحاجز الدموي الدماغي (أيضًا عبر الخلايا البطانية).
• ينظم وظيفة الميتوكوندريا ويتفاعل مع الدبقية (خلايا المناعة والدعم في الدماغ) ، للحفاظ على الدماغ السليم.

هرمونات المبيض هي اعصاب بعد الاصابة. بعد سن اليأس ، يزيد خطر إصابة النساء بالسكتة الدماغية والأمراض القلبية الوعائية. الاستروجين يمكن أن تحمي وشفاء الدماغ بعد التلف مثل السكتة الدماغية أوصدمة إصابات الدماغ (مثل منع بعض ما بعد الإصابة في الدماغ موت الخلايا). على الرغم من أن الدراسات السريرية ليست قاطعة بعد بشأن العلاج الهرموني المحتوي على هرمون الاستروجين في تعافي السكتة الدماغية ، فإن فهم كيفية تفاعل الأستروجين مع دوران الدماغ على المستوى الخلوي والجزيئي يوفر نظرة ثاقبة على الخيارات العلاجية المستقبلية. 6

وقد تورط العلاج البروجسترون أيضا في neuroprotection بعد إصابة الدماغ. تشير النماذج الحيوانية للسكتة الدماغية وإصابات الدماغ المؤلمة إلى أن إعطاء جرعة كبيرة من البروجيسترون قبل الإصابة أو بعدها بفترة قصيرة يقلل من حجم المنطقة المتضررة ، ويحفز الإجراءات المضادة للالتهابات من الدبقية ، ويعزز استعادة وظيفة الحواس والمهمة الإدراكية بعد الإصابة. . يمكن لهذه الهرمونات التناسلية زيادة عوامل النمو في الدماغ التي تضع عملية الانتعاش في الحركة. بالإضافة إلى ذلك ، يتم استقلاب هرمونات المبيض بشكل طبيعي إلى المواد النشطة بيولوجيا الأخرى. Allopregnanolone ، وهو مستقلب من البروجسترون ، وقد اعتبرت مع neuroprotection بعد الإصابة من خلال قدرته على تعديل الناقل العصبي المثبط GABA. 7

ما زال عمل البروجسترون والإستروجين معًا أو عبر مسارات مختلف

التنكس العصبي

ثغرات الذاكرة طبيعية حتى في الشيخوخة الصحية ، ولكن انقطاع الطمث قد يؤثر على خطر مريم في التدهور المعرفي و / أو الخرف

وتشير تقديرات منظمة الصحة العالمية إلى أن الخرف يؤثر في الوقت الحالي على نحو 47 مليون شخص في جميع أنحاء العالم ، ومن المتوقع بحلول عام 2050 أن يرتفع هذا الرقم إلى ثلاثة أمثال. لا يعتبر الخرف ظاهرة طبيعية للشيخوخة ، بل هو مصطلح شامل للأمراض والاضطرابات التي تؤدي إلى انخفاض تدريجي للذاكرة ، والأداء التنفيذي ، والقدرة على إكمال المهام اليومية بشكل مستقل. مرض الزهايمر (AD) هو واحد من هذه الأمراض العصبية التقدمية التي لها بعض الخصائص الفريدة:

1. ميلادي لديه اثنين من علامات محددة علم الأعصاب: لويحات أميلويد بيتا والتكتلات العصبية تاو العصبية.
2. يقدم الإعلان بطريقتين رئيسيتين: 

• عائلية ، بداية مبكرة (حوالي 40 سنة). الوراثية وراثيا وتضم 1٪ من إجمالي حالات الإصابة.
• متقطع ، في وقت متأخر من بدء (بعد سن 65). الأشخاص ذوو شكل محدد من جينات البروتين الشحمي ApoE-ε4 يكونون في خطر أعلى

2/3 من الحالات التي تم تشخيصها هي من النساء.

على الرغم من أن الاختلافات بين الجنسين في حالة جينات ApoE أو طول عمر الإناث لا تساهم بشكل كامل في حقيقة أن النساء يتأثرن بشكل غير متناسب بمرض الزهايمر ، إلا أن تفاعل هذه العوامل مع فقدان الإستروجين والبروجيسترون عند انقطاع الطمث قد يساعد في تفسير القابلية المتزايدة للمرأة تجاه AD مع التقدم في السن. 8

أظهر البحث من مايو كلينيك استئصال المبيض قبل انقطاع الطمث الطبيعي ودون العلاج بالهرمونات لاحقة يزيد من الخطر النسبي لتطوير م. ومن المثير للاهتمام أن النساء اللواتي تناولن العلاج الهرموني المحتوي على هرمون الاستروجين بعد استئصال المبيض حتى سن الخمسين لم يكن لديهن مخاطر متزايدة لتطور AD ، مما يشير إلى بعض دور الأمعاء العصبي للإستروجين. لسوء الحظ ، خلصت تجارب سريرية كبيرة أخرى إلى أن العلاج الهرموني يمكن أن يزيد في الواقع من خطر الخرف ، مما يزيد من تعقيد فهم صفات الهرمونات المبيضيّة العصبية. 9

العودة إلى الحصين: من المهم للتعلم والذاكرة ومحملة بمستقبلات الاستروجين والبروجسترون. هيكل الدماغ هذا هو واحد من أكثر المتضررين من AD. وتشير النماذج الحيوانية المعدلة وراثيا من AD ( الجيناتالبشرية المدرجة في الحمض النووي) ، أن استئصال المبيض يمكن أن يغير الدماغ جسديا عن طريق تفاقم حمولة لوحة اميلويد بيتا في قرن آمون (على غرار م). علاج الإستروجين يمكن أن يحسن هذا.

ومع ذلك ، فإن مختبرات أخرى لا تشير إلى أي تغيير في الأمراض المشابهة لمرض الزهايمر بعد إزالة المبيض أو علاج الأستروجين ، و / أو عدم وجود تحسينات معرفية بعد إعطاء الهرمونات. وعلى هذا النحو ، فإن فقدان الاستروجين واستبداله ليس لهما تأثير مسبب على تطور علم الأمراض ، ولكنه يتفاعل بشكل واضح مع العوامل التي تسهم في تطوير مرض الزهايمر ، مثل الالتهابات والتغييرات الدماغية الوعائية ، وبالتالي لا يزال مجالًا مهمًا للاهتمام البحثي .

من المرجح أن تلعب "نافذة الفرصة" المقترحة لفوائد العلاج بالهرمونات دورًا مهمًا في فهم العلاقات المعقدة بين سن اليأس والشيخوخة والدماغ والأمراض العصبية التنكسية.

من الواضح أن تأثيرات الإستروجين والبروجيسترون تتخطى الغدد التناسلية

بالنظر إلى أن النساء يعشن حياة أطول ، فإن العلماء مثل الدكتورة هيثر بيمونتي - نلسون (الرابط خارجي)وزملاء في مختبر علم الأعصاب والمخدرات والشيخوخة (الرابط خارجي)يسعون جاهدين لاكتشاف طرق جديدة لتعزيز العقل السليم. الشيخوخة والحفاظ على جودة عالية للحياة.